大宝三年（552年）五月，北齐派辛术在秦郡围攻严超达，陈霸先命大将徐度领兵帮助严超达固守秦郡。

北齐率领七万大军，将护城河填平，修筑起土山，并且借助地道攻入，形势十分危机。

陈霸先亲自率领万余人前来解围，纵兵从四面打击北齐军，弓弩万箭齐发。

北齐平秦王中流矢而死，梁军斩首数百级，北齐收兵退军。

陈霸先整队班师，派参军刘本仁去江陵报捷。

七月，广陵侨民朱盛、张象潜合兵一处袭击北齐温仲邕，北齐遣使来告知此事，陈霸先率兵马渡过长江来接应。

适逢北齐使者来南朝梁，请求南朝梁割让广陵，王僧辩同意了此事，并将此事告知陈霸先。

于是，陈霸先率军返回南徐州，江北之人跟随陈霸先军队南下的有一万余口。

王僧辩率大军去湘州征讨陆纳之时，湘东王萧绎命陈霸先代为镇守扬州。

十一月，湘东王即位于江陵，改大宝三年为承圣元年。

湘州平定之后，王僧辩回朝，陈霸先不久又回京口。

承圣三年（554年）三月，梁元帝进陈霸先为司空。

十一月，西魏破江陵，梁元帝萧绎被杀。

王僧辩与陈霸先商定，以晋安王萧方智为梁王，秉承皇帝旨意，又派遣长史谢哲奉表劝进。

十二月，晋安王萧方智自寻阳而来，入居朝堂，给陈霸先班剑二十人。

承圣四年（555年），王僧辩为北齐军势所慑，屈事北齐，迎立北齐扶植的萧渊明为梁帝，以萧方智为太子，陈霸先苦劝无效。

同年九月，陈霸先与徐度、侯安都、周文育等袭杀王僧辩，废黜萧渊明，拥立萧方智为帝，改元绍泰，是为梁敬帝。

陈霸先任尚书令、都督中外诸军事、车骑将军，领扬、南徐二州刺史，仍诏陈霸先可甲仗百人，出入殿省，掌握了南朝梁的实权。

可惜，王僧辩被杀后，其余部起兵反陈霸先。

绍泰元年（555年）十月，杜龛与韦载、王僧智等据城对抗陈霸先。

杜龛遣杜泰率精兵五千攻长城县，陈霸先之侄陈蒨坚守，迫使杜泰不克而退。

陈霸先派周文育攻义兴，交战不利，陈霸先遂自率军东讨，攻拔其城外水栅。

绍泰元年（555年），徐嗣徽举州投降北齐，乘陈霸先东讨义兴之机，暗中与任约密谋以精兵五千袭京师建康，占据石头城。

陈霸先说降韦载后回救建康，派周文育攻杜龛，以救长城，又命裴忌助黄他攻吴郡，王僧智弃城逃吴兴。

十一月，北齐遣兵五千渡江，占据姑孰，以援徐嗣徽、任约，陈霸先于冶城立栅以阻绝援军。

北齐又命翟子崇、刘士荣、柳达摩领兵万人于胡墅渡江，向石头城送米三万石、马干匹。

陈霸先得知，撤军返回建康，命侯安都夜袭胡墅，烧北齐船只千余艘，断其粮运，并在大航修缮侯景旧垒，并派兵据守。

北齐军亦于石头城南，秦淮河南岸筑两栅，与梁军相拒。

徐嗣徽等攻冶城栅，陈霸先亲率铁骑精甲出明门袭击。

徐嗣徽军大败，遂以柳达摩留守石头城，自往采石迎接北齐援军。

十二月，陈霸先派侯安都带领水军，袭击了徐嗣徽在秦州的家小，俘获数百人。

陈霸先命人连接战船堵住淮河口，切断徐嗣徽的水路。

陈霸先攻克北齐军石头，水南二栅，柳达摩等人渡过淮水布阵，大败北齐兵马。

徐嗣徽、任约等率领北齐水步军万余人准备进入石头城，陈霸先派兵据江宁阻击，北齐军不敢进，驻屯浦口。

陈霸先派侯安都率水军袭击，大破北齐军，徐嗣徽、任约等乘孤舟逃走。

陈霸先围攻石头城，断其汲水道路，城中无水，北齐将柳达摩遣使向陈霸先求和，陈霸先遂与齐结盟，签订和约。

徐嗣徽、任约随柳达摩奔北齐。

陈霸先随即遣将攻占姑孰。

绍泰二年（556年）正月，陈霸先派陈蒨、周文育攻克吴兴，杜龛败死，王僧智等逃奔北齐。

二月，攻克会稽，斩张彪。

至此，除侯瑱占据江州、豫章外，王僧辩余部都被平定。

太平二年（557年）二月，萧勃在广州反叛陈霸先，举兵北伐。